Urođene polineuropatije

Osnovne dvije podgrupe naslednih neuropatija

• Primarne nasledne neuropatije (neuropatija je osnovni, glavni klinički znak)
• Sekundarne nasledne neuropatije (neuropatija je u sklopu mnogo kompleksnijeg naslednog poremećaja npr. spinocerebelarnog sindroma, ili posledica naslednog metaboličkog poremećaja npr. kod porfirije)

PRIMARNE NASLEDNE NEUROPATIJE

• Prvi put nezavisno opisane od strane J.M. Charcot, P. Marie i H.H. Tooth 1886. godine i po njima nose naziv Charcot-Marie-Tooth-ova bolest (CMT)
• Genetski defekt jednog od do sada poznatih 17 različitih gena uzrokuje kliničke slike primarnih naslednih neuropatija.

Klasifikacija po Dyck-u i Lambert-u (1968)

• Hereditarne motorne i senzitivne neuropatije (HMSN)
• Hereditarne senzitivne i autonomne neuropatije (HSAN)
• Hereditarne motorne neuropatije (HMN)
• Hereditarne rekurentne fokalne neuropatije (Hereditarna neuropatija sa sklonošću ka kompresivnim paralizama-HNPP)
• Hereditarna neuralgična amiotrofija (HNA)

Subklasifikacija HMSN po Harding-ovoj i Thomas-u (1980)

• HMSN I sa brzinom provodjenja kroz motorne živce ruku ispod 38 m/s – znak primarnog oštećenja mijelina-demijelinizacioni oblik
• HMSN II sa brzinom provodjenja kroz motorne živce ruku preko 38 m/s – znak očuvane strukture mijelina ali sa aksonskom lezijom-aksonalni oblik.

Modifikovana klasifikacija Dyck-a i Lambert-a

• HMSN I (CMT 1) (hipertrofički tip, demijelinizaciona lezija)
• HMSN II (CMT 2) (neuronalni tip, aksonalna degeneracija)
• HMSN III (Dejerine-Sottas-ova hipertrofička neuropatija)
• HMSN IV ( Refsum-ova bolest, bolest deponovanja fitanske kiseline, u suštini sekundarna nasledna neuropatija)
• HMSN V (udružena sa spastičkom paraplegijom)
• HMSN VI (udružena sa atrofijom optikusa)
• HMSN VII (udružena sa retinitis pigmentosa)

Kliničke karakteristike HMSN (CMT)

Sporo progresivne slabosti i atrofije distalnih mišića ekstremiteta, primarno mišića stopala i peronealnih mišića, a kasnije i mišića šaka i podlaktica. U isto vreme nastaje simetrično distalno oštećenje svih modaliteta senzibiliteta. Kod većine bolesnika nastaju deformacije stopala, pes cavus i kandžasta deformacija prstiju. Mišićni refleksi su ugašeni, najpre Ahilov. U odmakloj fazi bolesti cirkularne hipotrofije potkolenica i donje trećine natkolenica daju sliku izvrnute šampanjske boce (“rodine noge”) i karakteristično izmenjen, peronealni, petlov hod.

Bolesnici sa HMSN (CMT) dospeju do neurologa zbog jednog od sledećih razloga:

• Slabost i atrofija mišića (“rodine noge”, izvrnuta boca šampanjca)
• Deformacija stopala i smetnje pri hodu (pes cavus, kandžasti prsti, viseće stopalo)
• Znaci neuropatije i atrofije mišića otkriveni slučajno tokom lekarskog opšteg pregleda
• Hereditarna neuropatija dijagnostikovana u drugog člana porodice.
• Postoji teška diskrepanca izmedju objektivnih znakova bolesti i anamnestičkih tegoba.

Elektrofiziološke karakteristike HMSN (CMT):

• Jako usporene motorne brzine provodjenja i produžene terminalne latence (distalna demijelinizaciona neuropatija- HMSN I ili CMT1).
• Normalne ili blago usporene motorne brzine provodjenja uz jako smanjenu amplitudu zbirnog akcionog potencijala motornoih jedinica i smanjenje amplitude ili potpuna nemogućnost registrovanja akcionog potencijala senzitivnih živaca (aksonalna neuropatija, HMSN II ili CMT2). Granična vrednost izmedju CMT1 i CMT2 je 38 m/s za ulnarni živac

Genotipska heterogenost CMT1

• CMT1A
• CMT1B
• CMT1C
• CMT1D

HMSN IA (CMT1A)

CMT1A, česta bolest dečijeg uzrasta, tipičan početak u II deceniji lokus:17p11.2, gen: PMP22 (protein perifernog mijelina 22 kD)
To je prototip HMSN, najčešći oblik bolesti, prevalence 1-4/10 000. U 70% bolesnika postoji 1.5 Mb tandem duplikacija na 17p11.2 PMP22 gena. Kod ostalih bolesnika postoji tačkasta mutacija PMP22 gena. PMP22 čiji 2-5% proteinskog sastava kompaktnog mijelina perifernog živca. Ove mutacije uzrokuju poremećaj kompaktnosti mijelina.

CMT1B,

CMT1B, teže kliničko ispoljavanje, početak kongenitalan ili u II deceniji, lokus 1q22-q23, gen MPZ (P0). Opisano je preko 80 različitih tačkastih mutacija gena za MPZ kao uzrok ovog fenotipa(protein mijelina P0 je glavni protein kompaktnog mijelina, membranski protein, ima ulogu adhezione molekule i važan je za kompaktnost mijelina). Ranije opisan Roussy-Levy sindrom pripada grupi CMT1B.

CMT1 C, CMT1D

CMT1C, tipična bolest, početak u II deceniji, lokus 16p13.1-p12.3, gen:nepoznat
CMT1D, težak oblik, od kongenitalnog do početka u I deceniji, lokus 10q21.1-q22.1, gen: EGR2 (early-growth-response-element-2-gene utiče na transkripciju drugih mijelin-proteinskih gena (PMP22, MPZ) i ima značajnu funkciju u regulaciji mijelinizacije.

HMSN II – CMT2

• CMT2 se ne može klinički razlikovati od CMT1, jedino se merenjem brzina provodjenja kroz motorne nerve otkrivaju vrednosti veće od 38 m/s.
• Prevalenca CMT2 je jedna trećina prevalence CMT1(0,3 do 1,1 na 10 000).
• Periferni živci nisu zadebljani a histološke promene odgovaraju aksonskoj degeneraciji sa gubitkom debelih mijeliniziranih aksona sa znacima regeneracije i velikim brojem malih i tanko mijeliniziranih aksona.

Dejerine-Sottas sindrom (DSS)

• Izuzetno teška neuropatija sa ranim početkom i ekstremno usporenim motornim brzinama provodjenja, odsutnim akcionim potencijalima senzitivnih nerava i izrazitom demijelinizacijom biopsiranih suralnih živaca.
• Nasledjuje se autozomno dominantno i autozomno recesivno.
• Do sada su nadjene mutacije u genima za : PMP22, MPZ, EGR2 i PRX i stoga se svi bolesnici sa DSS mogu genetski klasifikovati kao CMT1 i CMT4.

Hereditarne senzorne i/ili autonomne neuropatije (HSAN/HSN

• HSAN1, lancinirajući bolovi, akralne ulceracije, početak oko 20 godine, AD, lokus 9q22, gen: SPTLC1 (serine-palmitoyltransferase-1 gene)
• HSAN3, Riley-Day-ov sindrom, familijarna disautonomija, neonatalni početak autonomnih simptoma (Aškenazi), AR, lokus 9q31-q33, gen: IKBKAP (inhibitor-of-kappa-light-polypeptide gene)
• HSAN4/5 (alelska bolest)-kongenitalna neosetljivost na bol i anhidroza, groznica, mentalna retardacija, rani početak, AR, lokus 1q21-q22, gen: NTRK1 (TrkA) (neurotrophin-receptor-tyrosin-kinase-1-gene)

Hereditarne rekurentne fokalne neuropataije

• HNPP, autozomno dominantne sklonosti ka kompresivnim paralizama, histološka karakteristika je tomakulozna neuropatija. Lokus 17p11.2, gen: PMP22 (delecija)
• HNA, hereditarna neuralgična amiotrofija, rekurentne bolne paralize pl.brachialis-a, početak u I i III deceniji, AD, lokus: 16q24.1, gen:nepoznat.

Amiotrofična lateralna skleroza (ALS)

ALS je fatalno progresivno neurodegenerativno oboljenje nepoznate etiologije, koje nastaje usled selektivnog oštećenja motornih neurona moždane kore, moždanog stabla i kičmene moždine
Kliničku sliku ALS Incidenca ALS
0,5-3:100 000 (Amon, 1994)
2-6 : 100 000 (Hand, 2000)

Prevalenca ALS
4-10 : 100 000 (Hand, 2000)

Koncept terapije ALS

• Napredak u razjašnjenju etiopatogeneze ALS u poslednjih deset godina još uvek nije krunisan terapijom kojom se može zaustaviti progresivan tok bolesti.
• Aktuelni koncept u lečenju ALS bazira se na primeni neuroprotektivne terapije u kombinaciji sa simptomatskom terapijom.
• Neuroprotektivna terapija ima za cilj pokušaj zaštite neoštećenih motornih neurona radi usporenja progresije bolesti.

Terapijski pokušaji u ALS

Neuroprotektivna terapija

Imunosupresivna terapija, imunomodulatori
Ciklosporin, zračenje limfoidnog sistema
Imunomodulatori – Talidomid (Celgen), Revimid, Pentoksfilin
Inhibitori COX2 – Ceftriaxone
Antiglutamatni lekovi:
Riluzol
Lamotrigin, Gabapentin, Dextromorhan
Amino kiseline račvastog niza
Antioksidansi:
Vitamin E, C, ß-karoten, Se, N-acetylcystein Selegilen, Coenzym Q 10, Edaravon
Blokatori Ca kanala
Nimodipin
Neurotrofični faktori:
Insulinu sličan faktor rasta – IGF
Cilijarni neurotrofički faktor – CNTF, Moždani neurotrofički faktor – BDNF
Glijalni neurotički faktor – GDNF
SR57746A neurotrofični faktor (Xaliproden)
Antiapoptotični lekovi – Minociklin
Restorativna terapija – Terapija stem ćelijama

• Riluzol (Rilutek) je jedini lek koji je prihvaćen od strane FDA 1996. godine u terapiji ALS. Originalno je opisan 1985. godine, kao antikonvulzivni lek iz grupe benzotiazola. Riluzol lako prolazi hematoencefalnu barijeru.
• Riluzol selektivno inhibira endogeno oslobađanje glutaminske kiseline, vrši inaktivaciju jonskih kanala za natrijum,moduliše intracelularne procese koji imaju ulogu u aktivaciji glutamatnih receptora.
• Ukupni antiekscitatorni efekat obezbeđuje neuroptotektivnu ulogu riluzola. Lek se brzo resorbuje posle peroralnog davanja i metaboliše se direktnom glukuronizacijom ili oksidacijom pod dejstvom enzima citohrom P450 1A, CYP1A2. Uzimanje masnih obroka može smanjiti apsorpciju pojedinačne doze riluzola za 45%.

• Doziranje – Primenjuje se u dozi 100 mg dnevno (2 x 50 mg), u trajanju dužem od 6 meseci (Bensimon i sar., 1994, Lacomblez, 1996).

Smatra se da treba što ranije početi sa primenom, ukoliko nema znakova respiratorne insuficijencije (vitalni kapacitet ne sme biti manji od 50%). Kontraindikacije – Lek se ne sme davati bolesnicima sa neutropenijom, u periodu trudnoće i laktacije, kao i osobama sa znacima hepatične insuficijencije.Interakcija sa drugim lekovima – Potencijalni inhibitori citohrom P450 1A, CYP1A2, kao što su kafein, teofilin, kinoloni i fenacetin, mogu smanjiti brzinu eliminacije riluzola. Sa druge strane, pušenje, uzimanje lekova kao što su barbiturati i rifampicin, mogu ubrzati eliminaciju riluzola.

Spinalna mišićna atrofija

• Spinalna mišićna atrofija (SMA) je grupa naslednih bolesti donjeg motornog neurona sa ranim početkom.
• Uprkos fenotipskoj varijabilnosti (uglavnom u zavisnosti od doba kada nastaje bolest), u većini porodica sa SMA mapiran je lokus na dugom kraku 5 hromozoma.
• Zahvaćeni gen na ovom lokusu je gen koji kodira protein za prezivljavanje motoneurona (SMN) koji je važan za formiranje i prenošenje RNA kompleksa kroz membranu jedra.
• Opisano je vise kliničkih formi.